Extractables & Leachables (E&L): Definition und Bedeutung in der Pharmaindustrie
Zuletzt aktualisiert: 11. Mai 2026
Extractables sind chemische Stoffe, die unter forcierten Bedingungen (z. B. durch erhöhte Temperaturen oder Lösungsmittel unterschiedlicher Polarität) aus Materialien freigesetzt werden können. Sie zeigen, welches Freisetzungspotenzial ein Material grundsätzlich besitzt und dienen als Grundlage für die Risikobewertung. Typische Quellen sind Kunststoffe oder Elastomere in Verpackungen wie Fläschchen oder Spritzen.
Ein einfaches Beispiel: Wird ein Gummistopfen im Labor erhitzt und mit einem Lösungsmittel behandelt, können Additive herausgelöst werden – diese gelten als Extractables.
Auf Basis dieser potenziellen Stoffe werden Leachables betrachtet. Dabei handelt es sich um Substanzen, die unter normalen Lager- oder Anwendungsbedingungen tatsächlich in das Arzneimittel übergehen und somit relevant für die Patientensicherheit sind. Sie entstehen durch den direkten Kontakt zwischen Produkt und Verpackung.
Ein Beispiel dafür: Während der Lagerung können geringe Mengen von Weichmachern aus einem Kunststoffbeutel in eine Infusionslösung gelangen.
Hauptursachen und Risiken von E&L
Die Entstehung von Extractables und Leachables hängt stark von den verwendeten Materialien und den Umgebungsbedingungen ab. Besonders Kunststoffe und Elastomere enthalten Additive wie Weichmacher oder Stabilisatoren sowie deren Abbauprodukte (Degradants), die unter bestimmten Bedingungen migrieren können. Auch Wechselwirkungen zwischen Arzneimittel und Verpackung fördern die Migration solcher Stoffe. Zusätzlich beeinflussen Temperatur, Feuchtigkeit und Lagerzeit diesen Prozess deutlich. Prozessmaterialien wie Schläuche oder Filtrationssysteme können bereits während der Herstellung Substanzen einbringen, die später als Leachables im Endprodukt auftreten.
Die Risiken betreffen verschiedene Bereiche:
- Patientensicherheit: mögliche toxische Effekte, Allergien oder langfristige Risiken durch Stoffe wie Nitrosamine oder PAKs
- Produktqualität: mögliche Reaktionen mit dem Wirkstoff, geringere Wirksamkeit oder zusätzliche Abbauprodukte, außerdem Partikelverunreinigungen
- Regulatorik: Verzögerungen bei der Zulassung, Rückrufe oder auch rechtliche und wirtschaftliche Folgen
Bedeutung und Grundlagen von E&L-Studien
Extractables- und Leachables-Studien (E&L-Studien) dienen dazu, genau diese Stoffe systematisch zu finden und zu bewerten. Dabei wird zwischen zwei Schritten unterschieden: Extractables-Studien zeigen unter extremen Laborbedingungen, welche Substanzen grundsätzlich aus Materialien freigesetzt werden können und ein mögliches „Worst-Case“-Profil darstellen.
Darauf aufbauend prüfen Leachables-Studien, welche dieser Stoffe unter realen Lager- und Nutzungsbedingungen tatsächlich vorkommt – oft nur in sehr kleinen Spuren. Besonders wichtig ist die zuverlässige Erfassung auch sehr geringer Spurenstoffe.
E&L-Studien helfen, potenzielle Kontaminationsquellen wie Weichmacher, Antioxidantien oder Metallrückstände frühzeitig zu erkennen. Gleichzeitig liefern sie wichtige Informationen zur Materialeignung und unterstützen die Einhaltung regulatorischer Anforderungen sowie die Sicherstellung von Produktqualität und Patientensicherheit.
Regulatorische Anforderungen an E&L-Studien
Die Durchführung von Extractables- und Leachables-Studien (E&L-Studien) folgt einem klar definierten regulatorischen Rahmen, der von internationalen Behörden und Leitlinien geprägt ist. Ziel ist die zuverlässige Bewertung potenzieller chemischer Verunreinigungen aus Verpackungs- und Prozessmaterialien sowie deren Einfluss auf Arzneimittelsicherheit und Produktqualität.
Zentrale Orientierung bieten die Kapitel der United States Pharmacopeia (USP), insbesondere USP <1663> für die Planung und wissenschaftlichen Grundlagen von Extractables-Studien sowie USP <1664> für die Bewertung von Leachables unter realen oder simulierten Einsatzbedingungen. Ergänzend werden weitere relevante Kapitel wie USP <665>, <661> und zukünftige Entwicklungen sowie die ICH-Leitlinie Q3E, die künftig einen weltweit harmonisierten Standard für die Bewertung und Kontrolle von E&L-Stoffen über den gesamten Produktlebenszyklus etabliert.
Zusätzlich existieren internationale Rahmenwerke, die den methodischen und regulatorischen Anspruch weiter präzisieren:
- Richtlinien der FDA, EMA und des PQRI
- Anforderungen der ISO 10993 zur biologischen Bewertung von Medizinprodukten
- Empfehlungen der GMP/cGMP-Standards für Herstellung und Prüfung
- Industriestandards wie BPOG, ASTM, ISPE und PDA
Diese Vorgaben beschreiben den gesamten Ablauf der E&L-Studien – von der Risikobewertung über die Materialcharakterisierung bis hin zu analytischen Untersuchungen und Langzeitstudien unter realen Lagerbedingungen. Dabei werden sowohl organische als auch anorganische Rückstände sowie Additive aus Kunststoffen und Elastomeren berücksichtigt.
Strategien und analytische Methoden zur Kontrolle von Extractables und Leachables
Die Kontrolle von Extractables und Leachables (E&L) basiert auf einem risikoorientierten Ansatz, der Materialauswahl, Prozessgestaltung und moderne Analytik kombiniert. Ziel ist die frühzeitige Erkennung potenzieller Kontaminationsquellen und die sichere Bewertung möglicher Substanzen im Arzneimittel.
Ein wichtiger Ansatz ist die Auswahl geeigneter Materialien mit geringer E&L-Neigung sowie die Optimierung von Herstellungsprozessen durch den Einsatz inert gestalteter Komponenten und eine konsequente Reinigung. Auch die Zusammenarbeit mit Lieferanten trägt zur Minimierung materialbedingter Risiken bei.
Zur analytischen Untersuchung kommen etablierte Methoden zum Einsatz:
- HS-GC-MS: Zur Detektion flüchtiger organischer Verbindungen (VOCs).
- GC-MS: Für semi-flüchtige organische Verbindungen (SVOCs).
- LC-MS/UV: Zur Identifikation nicht-flüchtiger organischer Verbindungen (NVOCs).
- ICP-MS: Für die Bestimmung anorganischer Elementverunreinigungen (z. B. Metallrückstände).
Ablauf von E&L-Studien
E&L-Studien laufen in klaren Schritten ab und reichen von der ersten Bewertung bis zur Analyse im echten Produkt. Ziel ist eine vollständige Einschätzung potenzieller Migrationsstoffe und deren Relevanz für die Patientensicherheit.
1. System- und Risikoanalyse
Zu Beginn erfolgt die Bewertung des gesamten Verpackungs- und Kontaktsystems. Im Fokus stehen mögliche Wechselwirkungen zwischen Arzneimittel, Verpackung und Prozessmaterialien sowie relevante regulatorische Anforderungen.
2. Extractables-Studie (Worst-Case-Analyse)
Im nächsten Schritt werden die Materialien unter forcierten Bedingungen mit Extraktionsmedien unterschiedlicher Polarität extrahiert. Dadurch entsteht ein vollständiges Freisetzungsprofil. Mit moderner Analytik werden organische und anorganische Substanzen wie Additive, Abbauprodukte oder Metallrückstände erfasst.
3. Toxikologische Bewertung
Die identifizierten Substanzen werden anschließend toxikologisch bewertet. Entscheidend ist, welche Stoffe für die Patientensicherheit relevant sind.
4. Leachables-Studie (Real-Use-Bedingungen)
Im letzten Schritt wird geprüft, welche Substanzen tatsächlich unter Lager- und Anwendungsbedingungen im Produkt auftreten. Die Quantifizierung erfolgt unter Berücksichtigung der Analytical Evaluation Threshold (AET) meist im Rahmen von Stabilitätsstudien mit validierten Methoden nach GMP-Standards.